Již v dětství se dostala k divadlu. Poprvé se objevila v devíti letech ve filmu Guerres civiles en France. Poté následovaly další role ve filmech Detektiv a Evropa, Evropa. Po absolvování Newyorské filmové školy se začala věnovat režii, psaní scénářů a filmovému střihu.

Mezi hrdinkami, které před kamerou ztělesnila, vynikají zejména dívky, do jejichž osudů tragicky zasahují milostné city. Její režijní debut byl v roce 2002 film s názvem Hledání Jimmyho. V roce 2004 byla nominována na cenu Akademie za svou práci na scénáři filmu Před soumrakem v režii Richarda Linklatera. Film získal ještě větší ohlas než spolupráce stejných tvůrců před devíti lety na snímku Před úsvitem. V témže roce napsala scénář k filmu Před západem slunce, za který byla nominována v roce 2005 na Oscara.

Kromě hereckých a režijních počinů rovněž v roce 2003 vydala desku Julie Delpy (album), pro kterou napsala texty a kde zpívala. Romantickou komedii 2 dny v Paříži (2007) zároveň režírovala a do rolí rodičů obsadila své vlastní rodiče.

V roce 2009 se stala režisérkou francouzsko-německého historického filmu La Comtesse (Hraběnka). Převzala v něm také hlavní roli hornouherské hraběnky Alžběty Báthoryové. Děj filmu se odehrává v Čachticích na Slovensku, kde měla Báthoryová rozsáhlé statky.

Herečka žije v Los Angeles. V letech 2004 až 2013 udržovala partnerský vztah s německým skladatelem filmové hudby Marcem Streitenfeldem. V lednu 2009 se jim narodil syn Leo.

Jejími přáteli jsou herci Ethan Hawke a Adam Goldberg. Vzorem se pro ni stala herečka Marilyn Monroe. Navrhuje také módu a zhotovuje vlastní oblečení.