Penn se narodil v Kalifornii herci a režiséru Leo Pennovi a herečce Eileen Ryan. Má jednoho žijícího bratra muzikanta Michaela Penna, jeho druhý bratr Chris Penn zemřel v roce 2006. Jeho prarodiče z matčiny strany byli židovští emigranti z Litvy a Ruska. Pennův otec má italské a irské předky.

Penn byl zasnoubený s herečkou Elizabeth McGovernovou, následně udržoval vztah se Susan Sarandonovou. Média začal jeho osobní život zajímat poté, co se v roce 1985 oženil se zpěvačkou Madonnou. Manželství bylo mařeno násilnými výbuchy proti tisku, včetně jednoho, kdy byl Penn zatčen kvůli bití fotografa. Říká se také, že, když Penn nalezl ve svém hotelovém pokoji paparazziho, pověsil ho za kotníky z balkónu devátého patra. Madonna mu věnovala své třetí album True Blue. Později byl Penn obviněn z trestného činu domácího násilí, manželé se rozvedli v roce 1989.

Brzy po rozvodu začal vztah s herečkou Robin Wrightovou a v roce 1991 se jim narodilo jejich první dítě Dylan Frances. O dva roky později se jim narodilo druhé dítě Hopper Jack. V roce 1996 se vzali. V roce 2007 oznámili, že se rozvádějí, ale na jaře 2008 sdělili, že spolu zůstávají.

Pennovým dobrým přítelem je bubeník skupiny Metallica Lars Ulrich. Spolu s Johnnym Deppem, Mickem Hucknallem a Johnem Malkovichem Penn vlastní restauraci v Paříži.

V listopadu 2015 se setkal s mexickým narkobaronem Joaquínem "El Chapo" Guzmánem, aby s ním udělal rozhovor. El Chapo, v podstatě nejmocnější narkobaron světa, byl v té době dvakrát uprchlým vězněm hledaným Mexikem i Spojenými státy.

Kariéra

V roce 1974 se Penn objevil v televizním seriálu Little House on the Prairie díky tomu, že jeho otec režíroval několik epizod. Svou kariéru nastartoval v roce 1981 snímkem Večerka a o rok později filmem Nářez na ridgemontské střední. V roce 1983 se objevil v jedné ze svých nejlepších brzkých rolí ve filmu Zlí hoši, kde hrál postavu problémového mladíka Micka O'Briena.

V roce 1985 ztvárnil Andrewa Daultona Leeho ve filmu Dravec a feťák. Lee byl bývalým drogovým dealerem, odsouzeným za špionáž pro Sovětský svaz na doživotí. V roce 1998 byl podmínečně propuštěn. Podle interview v britském deníku The Guardian si později Penn Leeho najal jako svého osobního asistenta, částečně proto, že se mu chtěl odměnit za to, že mu dovolil hrát ho ve filmu, a z části také proto, že Penn věří v to, že se člověk může napravit a znovu začlenit do společnosti.

V roce 1986 spolu s Christopherem Walkenem účinkoval ve filmu Na dosah, který byl založen na skutečné události a získal příznivou kritiku. Fanoušci i kritika si všimli změny v Pennově stavbě těla. Penn měl svalnatou postavu a byl ve formě. Film byl prvním, který vydělával na tom, že se Penn stal sexuálním symbolem.

V roce 1991 Penn natočil film Indiánský posel, který se stal jeho režijním debutem. Jeho další režijní dílo zahrnuje filmy Křižovatka smrti, Přísaha (oba s Jackem Nicholsonem) a Útěk do divočiny. Pokračoval i jako herec, např. ve filmech Tenká červená linie, Mrtvý muž přichází nebo Sladký ničema. Za poslední dva získal nominaci na Oscara.

V roce 2002 získal další nominaci na Oscara ve filmu Jmenuji se Sam za roli Sama, dospělého muže na úrovni sedmiletého, kterému je podstrčena jeho dcera, a tak ji musí vychovávat. Její inteligence ale pak překročí otcovu, dcera je mu sebrána úřady a Sam si najme právničku (Michelle Pfeiffer), aby získal dceru zpět. Rok po tomto filmu konečně Oscara získal díky filmu Tajemná řeka. V roce 2008 získal druhého Oscara za roli skutečného bojovníka za práva homosexuálů Harveyho Milka ve filmu Milk.