Narodil se v New Yorku. Pochází z početné rodiny 10 sourozenců. Vystudoval High School of Performing Arts v New Yorku, pokračoval studiem filmu na Howard University. Po debutu ve filmu Dostanu tě syčáku následovalo sportovní drama Nad košem, kde ztvárnil basketbalistu Bugalooa. Komediální talent uplatnil v několika seriálech a sitcomech, z nichž nejvýznamnější pro jeho kariéru byly In Living Color, oceněný Emmy, a vlastní projekt Wayans Bros.

Rok 2000 byl pro něj přelomový. Získal významnou roli v teenagerském hororu Scary Movie, podílel se i na jeho scénáři. Navzdory dosavadnímu uplatnění v komediích, zazářil i ve vážné roli Tyrona, dealera závislého na heroinu, ve výborném drogovém dramatu Rekviem za sen Darrena Aronofského. Za tento výkon byl nominován na několik filmových cen. Na druhé straně účinkoval ve filmu Courtneyho Solomona Dračí doupě, který si vysloužil posměch kritiky i diváctva a většině účinkujících pokazil kariéru.

Od té doby se na filmovém plátně objevuje spíše sporadicky. Kromě dvou pokračování Scary Movie si zahrál se svým bratrem Shawnem v režii Keenena Ivoryho v komedii Někdo to rád blond, objevil se po boku Toma Hankse v komedii bratří Coenů Lupiči paní domácí. následoval film Pidihajzlík, na němž opět spolupracoval s bratry Keenenem Ivorym a Shawnem.

Následovali komedie Norbit (2007), akční sci-fi G. I. Joe a parodie Děsnej dupák (2009).

Po krátké přestávce se objevil v další parodii na známé filmy, tentokrát pod názvem Pár nenormálních aktivit (2013). Následovala akční komedie Drsňačky (2013) a pokračování Pár nenormálních aktivit 2 (2014). 

Ani po těchto komediálních parodiich na známé filmy tento žánr neopustil. V roce 2016 si zahrál hlavní roli ve filmu Padesát odstínů černé.

Žije v New Yorku a se svou přítelkyní Angelicou Zackary má dvě děti - syna Shawna Howella a dceru Arnai Zackary.