Gilles Lellouche je absolventem Cours Florent. Svou filmovou kariéru začal jako režisér krátkometrážních filmů a hudebních videoklipů. Během práce na snímku Mes Amis (1999) v režii Michela Hazanaviciuse se seznámil s Guillaumem Canetem, který ho pak obsadil do svých filmů Mon Idole (2002), Ne le dis a Personne (20006) a v Les Petits Mouchoirs (2010). Gilles Lellouche se Canetovi odvděčil hlavní rolí ve svém celovečerním režijním debutu Narco (2004), k němuž napsal i scénář.

Dále si Lellouche zahrál v několika romantických komediích, např. v Ma vie en L'air (2005), za což byl odměněn svou první nominací na Césara, nebo v On va S'aimer (2006). Zahrál si také nepříliš sympatické postavy ve filmech Ma place au Soleil a v thrilleru La Chambre des Morts (oba 2007). V roce 2008 se objevil vedle mnoha dalších hereckých hvězd v Klapischově Paris a také v komedii Jeana-Paula Rouva Sans Arme, Ni Haine, Ni Violence.

V roce 2010 ztvárnil inspektora Caponiho v Les Aventures Extraordinaires D'adèle Blanc-Sec v režii Luca Bessona. V roce 2010 získal také svou první velkou dramatickou roli v A Bout Portant a za roli v již zmiňovaném snímku Les Petits Mouchoirs obdržel svou druhou nominaci na Césara. Znovu pod režijním vedením Cédrica Klapische se objevil v Ma Part Du Gateau (2011).

V roce 2011 se po boku svého kamaráda Jeana Dujardina jako herec i režisér podílel na natáčení povídkového filmu Les Infideles, který ve Francii vzbudil mnoho rozruchu. Jeho zatím posledními snímky jsou Quand Je Serai Petit, kde si zopakoval spolupráci s Rouvem jako režisérem i hercem, a drama Thérèse Desqueyroux, kde si zahrál po boku Audrey Tautou.

Jeho bratrem je dramaturg a herec Philipp Lellouche. Od roku 2002 žije se svou hereckou kolegyní Mélanie Doutey, v roce 2009 se jim narodila dcera Ava.