V roce 1989 založil ve svém rodném St. Louis hudební skupinu The Icons, ve které zpíval a se kterou vydal roku 1994 album Mom, We Like It Here on Earth. Svoji filmařskou kariéru začal v roce 1996 scénářem k filmu Tromeo and Juliet, ve kterém se v malé roli také objevil. V dalších letech napsal např. snímky Scooby-Doo (2002), Úsvit mrtvých (2004) či Scooby-Doo 2: Nespoutané příšery (2004). Roku 2006 režijně debutoval filmem Slimák. Je autorem televizního seriálu The Tromaville Cafe (1997–2000) a internetového seriálu James Gunn's PG Porn (2008–2009). Pro Marvel Studios natočil v roce 2014 superhrdinský film Strážci Galaxie, na což o tři roky později navázal pokračováním Strážci Galaxie Vol. 2.

V roce 2000 napsal román The Toy Collector.