V roce 2013 natočil svůj první debutový film, nadpřirozený horor Máma, který napsal společně s Neilem Crossem a svojí sestrou Barbarou Muschietti. Snímek natočil na základě svého krátkého filmu Mamá z roku 2008, který přitahoval samotného režiséra Guillerma del Tora natolik, že řekl: "Tento krátký film má "nejhorší" scény, které jsem "kdy viděl" a přesvědčil Andrése na natočení celovečerního filmu, který Guillermo sám produkoval a zahráli si v něm Jessika Chastain, Nikolaj Coster-Waldau, Megan Charpentier nebo Isabelle Nélisse. Film s rozpočtem 15 milionů nakonec získal více než 146 milionů dolarů.

V září 2013 najala společnost Universal Muschiettiho pro pokračování snímku Máma, v květnu roku 2014 však projekt opustil kvůli kreativním rozdílům a samotným návrhem scénáře od Jona Spaihtse.

V červenci 2015 dostal nabídku režírovat adaptaci románu Stephena Kinga pod názvem TO. Horor dokončili v roce 2017. Jde o jeden ze dvou filmů vyprávějící příběh sedmi dětí z amerického městečka Derry, které se stanou obětmi démonického klauna Pennywise, jenž ztělesňuje jejich vnitřní démony.

Film láme kasovní rekordy a s celosvětovými tržbami 677,6 milionů dolarů jej dělá nejvýdělečnějším hororem všech dob, čímž překonal i Vymítače ďábla s celkovými tržbami 441 milionů dolarů. Kromě kasovního úspěchu získal film také pozitivní kritiky a to především za herecké výkony, režii, hudbu a celkový vizuál. Mnoho kritiků jej označilo jako jednu z nejlepších filmových adaptací Stephena Kinga. Sám autor byl z filmu nadšený.

Sequel It: Part two má naplánovanou premiéru na 6. září 2019.