Mendelsohn je považován za jednoho z nejlepších australských herců současnosti. Jedním z jeho posledních filmů je hollywoodské Proroctví, kde se objevuje po boku Nicholase Cage. Mezi největší role jeho kariéry lze zařadit důležité úlohy ve filmech Nový svět, Vertical Limit, Mullet či Spotswood. Mendelsohn je také uznávaným televizním hercem – objevil se v australských seriálech Love My Way, Halifax F.P., Police Rescue či The Secret Life of Us.