Jeho otec byl učitelem a matka psycholožkou. Svoji uměleckou kariéru začal jako muzikant. Hrál na bubny a zpíval s kapelou. V roce 1981 se se svým kamarádem, Tomem Eppersonem, přestěhovali do Los Angeles, aby rozvinuli svoji hereckou a scénáristickou kariéru. Kromě toho Billy hledal práci i jako zpěvák a bubeník. Billy a Epperson zkoušeli po celá léta prodat své scénáře, ale o žádný z nich nebyl zájem. V této době Billy Bob zanedbával své zdraví a následně skončil v nemocnici se srdečními problémy kvůli podvýživě.

Thornton se nakonec dal na herectví, v roce 1987 scénáristicky debutoval s filmem "Hunter's Blood". V dalších letech pokračovaly role v podobně zapomenutých filmech, což však ukončil svým výkonem ve filmu One False Move (1991), kritiky oceňovaný režisérský debut Carla Franklina, kriminální drama zasazené do malého města v Arkansasu. Tento film poskytnul vhodný precedens ke krátkému filmu Some Falks Call It a Sling Blade (1993), který Thornton napsal a zároveň v něm i hrál. Tento snímek dal základ pozdějšímu rozsáhlejšímu samostatnému dramatu Smrtící bumerang (Sling Blade, 1996), se kterým Billy Bob zazářil. Šlo o poutavý příběh Karla Childerse, lehce retardovaného muže, který je náhle propuštěn z ústavu pro mentálně postižené, kde strávil 25 let poté, co zabil svoji matku a jejího milence. Smrtící bumerang se stal skutečným hitem a přinesl Thorntonovi okamžitou slávu a úspěch. Za svoji práci na tomto snímku jako scénárista, režisér a herec, získal Oscara za nejlépe zpracovaný scénář, stejně jako nominaci na Oscara za nejlepší herecký výkon.

Svůj úspěch zopakoval v Duvallově snímku Apoštol (The Apostle, 1997), ve snímku Olivera Stona U-Turn (1997) a ještě více výraznějšími rolemi roku 1998 v Barvách moci (Primary Colors) a Armageddonu. V roce 1998 získal také další nominaci na Oscara za nejlepší herecký výkon ve filmu Sama Raimi Jednoduchý plán (A Simple Plan). Šlo o příběh o dvou bratrech, které začne sžírat vzájemná nedůvěra a paranoia poté, co najdou v lese 4 miliony dolarů.

Billy byl již 5x ženatý a má 4 děti. Má několik tetování na svém těle a mezi nimi nejméně 6 na pažích. Jeho matka - psycholožka - předpověděla, že Billy bude pracovat s Burtem Reynoldsem (to se stalo skutečností, když spolupracovali na třech epizodách CBS Evening Shade, uváděných v roce 1990). V jeho rodném městě, kde je Billy Bob známý jako milovník milkshaků a rock'n'rollový bubeník, bylo úterý vyhlášeno jako "den Billyho Boba Thorntona". Byl to den, kdy si chodil k místnímu stánku kupovat hamburgera a milkshake.

Billy Bob Thornton a Dwight Yoakam mají svojí produkční společnost a snaží se produkovat jak filmy, tak i hudební nahrávky soundtracků. Billy Bob prohlásil v interview pro USA Today, že má hroznou fobii z antického nábytku. Tento strach projevil i ve filmech Banditi (2001) a Smrtící bumerang (1996). Nabídku na film Muž, který nebyl (The Man Who Wasn't There, 2001) přijal okamžitě, aniž by si před tím přečetl scénář. Respektoval talent bratrů Coenů. Po dokončení tohoto snímku přestal kouřit.