Rodrigo Santoro je jedním z nejvyhledávanějších brazilských herců, kterému se v USA podařilo úspěšně nastartovat filmovou kariéru. Americkému publiku se poprvé představil hrou Římské jaro paní Stoneové z produkce Showtime, ve kterém si zahrály i Helen Mirren a Anne Bancroft.

Poté si spolu s Drew Barrymore, Cameron Diaz, Lucy Liu a Demi Moore zahrál v akční komedii Charlieho andílci: Na plný pecky. Na konci roku 2003 se připojil k hvězdám romantického filmu Láska nebeská. V této komedii se Santoro představil jako Karl, do kterého je zamilovaná postava Laury Linney. Díky tomuto projektu se Santorovi podařilo získat Chopard Trophy na MFF Cannes v roce 2004.

Mezi jeho dokončovanými filmy najdeme Out of Tune, Not by Chance a Party Crashers. Rodrigo Santoro se objevil v roli Paula dostal do sestavy hitu Ztraceni z produkce ABC. Ve své rodné Brazílii byl Santoro nedávno oceněn za svůj výkon v Bicho de Sete Cabecas. Santoro zde hraje roli mladého muže, kterého jeho rodiče nechají zavřít do ústavu pro mentálně postižené.

Tato role mu vynesla několik cen v nejvyšších kategoriích - Best Actor Award od Brazilian Academy of Arts and Film, dále Cinema Brazil Grand Prize rovněž v kategorii Nejlepší herec. Později získal nominaci na ocenění Cinema Brazil Grand Prize za svůj výkon ve filmu Vzpoura ve věznici Carandiru. Tento snímek si velmi dobře vedl i po komerční stránce a stal se brazilským želízkem v oscarovém klání.

V Santorově brazilské filmografii nalezneme snímky jako Os Desafinados, A Dona da Historia, Behind the Sun, přičemž za poslední z nich v roce 2002 získal nominaci na Zlatý Glóbus v kategorii Nejlepší zahraniční film. Velmi často se objevuje v televizi, v seriálech, miniseriálech a filmech. Posledních několik let jej můžeme vidět i v reklamě Baze Luhrmanna na Channel, kde je tajemným milencem Nicole Kidman.

Roku 2007 ztvárnil postavu Xerxese ve snímku 300: Bitva u Thermopyl (režie Zack Snyder), který vychází ze stejnojmenného komiksu scénáristy Franka Millera.