Jako dítě „vynikala“ poněkud výraznějším hlubokým, až chraplavým, hlasem. Jeptišky ve škole jí dokonce zakazovaly zpívat s ostatními v dětském sboru. K její půvabné tváři a tělu patří tedy ve skutečnosti poměrně drsný hlas, který podle většiny filmových režisérů vůbec neladil s jejím exotickým zevnějškem, a tak ji nechali dabovat – a to dokonce i v italštině. Teprve režisér Federico Fellini ji nechal promluvit vlastním hlasem, a to v roce 1963 ve filmu Osm a půl (Otto e mezzo). Také Luchino Visconti nenechal jako jeden z mála film Hvězdy velkého vozu (Vaghe stelle dell'Orsa) (1965) předabovat.

Jejím filmovým debutem byl snímek Zmýlená neplatí z roku 1958. Objevila se v nejednom americkém filmu, například v úspěšném Růžovém panterovi a ve filmu Svět cirkus (Il circo e la sua grande avventura) vedle Johna Wayna a Rity Hayworthové. Je považována za jeden ze symbolů italského filmu a zároveň je nejslavnější tuniskou herečkou.

Čeští diváci ji znají především z filmů Cartouche z roku 1962 (po boku Jeana-Paula Belmonda prožila také ve skutečnosti krátký románek), Tenkrát na Západě (1968) a Hezký, charakterní Ital v Austrálii hledá krajanku za účelem sňatku (1971). Hrála také ve filmech Petrolejářky (Les pétroleuses, režisér Christian-Jaque, 1971), Červený stan, Zavázané oči, Děvče se zavazadlem a dalších. V první polovině 60. let byla hostem karlovarského filmového festivalu.

Celosvětově slavná je především ze dvou filmů režiséra Luchina Viscontiho, ve kterých hrála po boku Alaina Delona. Byly to snímky Rocco a jeho bratři (Rocco e i suoi fratelli) z roku 1960 a Gepard (Il Gattopardo) z roku 1963. Předlohou významného filmu Gepard, jednoho z nejlepších snímků v dějinách filmu, byl stejnojmenný román italského knížete Giuseppe Tomasi di Lampedusa.

Také Marcello Mastroianni byl hereckým partnerem Claudie Cardinalové, a to ve snímku Krásný Antonio, který natočil režisér Mauro Bolognini v roce 1960, a ve známém epizodovém filmu Federica Felliniho Osm a půl (někdy psáno 8 ½).

21. prosince roku 1968 se v Itálii uskutečnila premiéra hvězdami nabitého westernu Tenkrát na Západě (C'era una volta i West) režiséra Sergia Leoneho, kde hrála roli vdovy po irském přistěhovalci McBainovi. Tento italowestern se stal kultovním filmem, v některých zemích západní Evropy se promítal nepřetržitě šest let a Cardinalovou proslavil ještě více než umělecky významnější dřívější filmy režisérů Viscontiho a Felliniho. Hrála v něm po boku hvězd, jakými byli Henry Fonda, Charles Bronson nebo Jason Robards. Herečka údajně nabídku na tuto roli přijala ihned potom, co si poslechla úchvatnou hudbu k filmu, kterou složil Ennio Morricone na motivy staré německé balady Spiel mir das Lied vom Tod (Zpívej mi píseň o smrti).

Práce na filmech ji vždy bavila, protože byla pro ni spíše zábavou. Při mnoha natáčeních se naučila například jezdit na koni a točila i nebezpečnější scény včetně žebříkových pod vrtulníkem. Díky svému africkému původu byla také většinou jediná, která neměla žaludeční potíže při natáčení v takových oblastech jako jsou amazonské pralesy. Dodnes natočila přibližně 150 filmů a od postav, ve kterých uplatňovala zejména svůj zjev, se později dostala k charakternějším rolím silných žen.

V roce 2000 začala kromě filmu hrát rovněž v divadle, například ve hrách Luigiho Pirandella nebo Tennesseeho Williamse.