Po absolutoriu si zahrála v několika nevýznamných snímcích. Obrat nastal v roce 1988 rolí několikrát zneužité servírky Sarah Tobias ve filmu Znásilnění, za jejíž věrohodné ztvárnění obdržela prvního Oscara. O tři roky později přišla její nejvýraznější role dosavadní filmografie v thrilleru Mlčení jehňátek, kde si zahrála agentku FBI Clarice Starlingovou. Její výkon byl opět oceněn Oscarem pro herečku v hlavní roli.

V roce 1991 také zahájila kariéru režisérky, když natočila film Človíček Tate o malém géniovi. Krátce na to založila vlastní produkční společnost Egg Pictures. Ve filmovém průmyslu byla na vrcholu, což potvrdila nabídka od Polygram Filmed Entertainment na realizaci tří filmů s rozpočtem dvacet pět milionů dolarů a tří dalších za 10–15 milionů dolarů. Prvním filmem, který produkovala byl snímek Nell z roku 1994, ve kterém sama ztvárnila hlavní roli. V témže roce se objevila po boku Mela Gibsona ve westernové komedii Maverick. Následovala druhá režisérská práce na komedii Domů na svátky (1996), jež nezaznamenala divácký ohlas, přesto se recenze nevyjadřovaly špatně. Výraznou postavu Ellie Arrowayové si zahrála ve sci-fi Kontakt (1997). Další hereckou prací mělo být akční drama s Tommy Lee Jonesem Dvojí nebezpečí, ale v průběhu natáčení oznámila těhotenství.

V roce 1998 se objevila v romantickém filmu Anna a král, za který získala honorář 15 milionů dolarů. O tři roky později si herečka Nicole Kidmanová poranila koleno pouhé dva týdny před natáčením thrilleru Úkryt, a do role byla obsazena Fosterová, která byla na začátku natáčení v pátém měsíci těhotenství. Roku 2005 se vrátila v klaustrofobickém filmu Tajemný let.