Narodil se v květnu 1961 v kentuckém Lexingtonu. Matka Nina Bruceová (rozená Warrenová, nar. 1939) je bývalá královna krásy. Otec Nick Clooney pracoval jako televizní moderátor na stanici American Movie Classics. Clooneyho kořeny sahají do Irska, Německa, Anglie a ještě vzdálenější předci žili ve Skotsku a Nizozemsku. Jeho prapraprarodiče z otcovy strany, Nicholas Clooney (z hrabství Kilkenny) a Bridget Byronová, emigrovali do Spojených států z Irska. Čtyři generace nazpět po linii matky byla jeho předkem Mary Ann Sparrowová, polosestra Nancy Hanksové, jejímž synem byl první americký republikánský prezident Abraham Lincoln.

Herec má starší sestru Adelii. K bratrancům patří herci Miguel a Rafael Ferrerovi, kteří jsou syny jeho tety a zpěvačky Rosemary Clooneyové a strýce, herce, Josého Ferrera. Příbuzenský vztah jej také pojí se zpěvačkou Debby Booneovou, jež se provdala za hercova bratrance Gabriela Ferrera (syna José Ferrera a Rosemary Clooneyové).

Clooney byl vychován v přísné římskokatolické víře. Školní docházku zahájil na základní škole Blessed Sacrament School v kentuckém Fort Mitchellu. Část svého dětství prožil v Ohiu, kde navštěvoval columbuskou St. Michael's School, a následně mezi lety 1968–1974 veřejné základní školy Western Row Elementary School a St. Susanna School v ohijském Masonu. V době docházky do sedmé třídy se rodina vrátila do Kentucky.

Na druhém stupni základní školy (Middle School) se u něj rozvinula Bellova obrna, postihující horní a dolní větev lícního nervu jedné strany obličeje. K vyléčení došlo do jednoho roku. V rozhovoru pro deník Daily Mirror z dubna 2003 uvedl: „Byla to nejhorší doba v mém životě. Víte, jak děti dovedou být kruté. Stal jsem se terčem posměšků, ale tato zkušenost mě posílila“.

Poté, co se rodiče přestěhovali do kentucké Augusty, začal studovat na místní střední škole Augusta High School. Podle hercova vyjádření skládal všechny testy na stupeň A či B. Patřil k zapáleným hráčům baseballu a basketbalu. V roce 1977 se pokusil proniknout do profesionálního basebalového týmu Cincinnati Reds, s nímž hrál, ale nezískal nabídku smlouvy. Došlo tak k jeho vyřazení v prvním kole zeštíhlování týmu.

V letech 1979–1981 se stal posluchačem Northern Kentucky University, na níž studoval jako hlavní obor televizní žurnalistiku. Krátce také docházel na University of Cincinnati, ovšem ani jednu z univerzit nedokončil. Příležitostně si vydělával prodejem mužských oděvů a řezáním tabáku.

Na televizní obrazovce debutoval v roce 1978 seriálem Centennial. Známost širokého publika mu přinesla role doktora Douglase Rosse v seriálu Pohotovost, natáčeného mezi lety 1994–1999, jež mu vynesla dvě nominace na Cenu Emmy a na Zlatý glóbus.[24][25] Během tohoto období se začal prosazovat do hlavních postav celovečerních filmů. První takovou roli ztvárnil roku 1996 v Rodriguezově upířím snímku Od soumraku do úsvitu po boku Quentina Tarantina. Přesvědčivý herecký výkon mu vynesl Saturnovu cenu pro nejlepšího herce a Cenu MTV za objev roku.[26] Zahrál si také ve filmech Batman a Robin (1997) a Zakázané ovoce (1998), v nichž poprvé spolupracoval s režisérem Stevenem Soderberghem.

Roku 1999 ztvárnil hlavní úlohu v kritikou oceňované válečné satiře Tři králové, odehrávající se na pozadí války v Zálivu. V roce 2001 jeho celosvětová popularita vzrostla po premiéře remaku krimi-komedie Dannyho parťáci, nejvýnosnějším snímku, v němž se kdy objevil. Následovaly dva sequely Dannyho parťáci 2 (2004) a Dannyho parťáci 3 (2007), které již nedosáhly takové úspěšnosti.

Režijní debut zaznamenal roku 2002 špionážním životopisným dramatem Milujte svého zabijáka. Na režisérskou stoličku následně usedl v projektech Dobrou noc a hodně štěstí (2005), Tvrdé palice (2008), Den zrady (2011) a Památkáři (2013).

Oscara za nejlepší vedlejší mužskou roli mu vynesl výkon v thrilleru Syriana (2005) ze středovýchodního regionu a nominace na Oscara za nejlepší mužský herecký výkon obdržel za thriller Michael Clayton (2007), komedii Lítám v tom (2009) a komediální drama Děti moje (2011), které mu vyneslo Zlatý glóbus za nejlepší mužský výkon v dramatu. V roce 2013 převzal jako producent společně s režisérem Benem Affleckem a Grantem Heslovem Oscara za nejlepší film Argo.