Nikolaj Lie Kaas je jedním z nejpopulárnější a nejvšestrannějších dánských herců. Poprvé si zahrál již v 18 letech ve snímku Sørena Kragh-Jacobsena Chlapci od svatého Petra (Drengene fra Sankt Petri / The Boys from St. Petri, 1991) a hned za svůj výkon získal cenu Dánské asociace kritiků Bodil a cenu Dánské filmové akademie Robert. Lie Kaas absolvoval v roce 1998 Dánskou národní školu múzických umění a ještě v témže roce se objevil jako Jeppe ve filmu Larse von Triera Idioti (Idioterne / The Idiots) natočeném podle manifestu Dogma. Za tuto roli získal další ocenění Dánské asociace kritiků Bodil. 

Od té doby měli diváci možnost těšit se z velkého talentu Lie Kaase v řadě filmů. Byl nejjemnější z drsných hochů v úspěšném počinu Anderse Thomase Jensena Blikající světla (Blinkendelygter / Flickering Lights, 2000). Díky jedinečnému a sympatickému Achmedovi ve Správném člověku (Et riktigtmenneske / TrulyHuman, 2001) vyhrál Lie Kaas cenu Dánské filmové akademie Robert. Další cenu Robert dostal za postavu zahořklého a zklamaného Joachima v Otevřených srdcích (Elskerdigforevigt / Open Hearts, 2002) režisérky Susanne Bier. Hrál Alexe Davida v Rekonstrukci (Rekonstruktion / Reconstruction, 2003) Christoffere Boa, který získal Zlatou kameru na Filmovém festivalu v Cannes, a ještě téhož roku se objevil v dvojroli v temné komedii Řezníci (De grønneslagtere / The Green Butchers), v níž ztvárnil naprosto odlišná dvojčata Bjarneho a Eigila. 

V roce 2003 získal Lie Kaas ocenění pro mladé herecké talenty Shootingstar na Berlínském filmovém festivalu. Ve filmu Susanne Bier Bratři (Brødre / Brothers, 2004) si zahrál zákeřného bratra Jannika, zatímco v roce 2008 předvedl ambiciózního právníka Jonase v thrilleru Uchazeč (Kandidaten / The Candidate). V roce 2009 viděli diváci po celém světě Lie Kaase jako vraha v kasovním trháku Rona Howarda Andělé a démoni (Angels & Demons) a za rok se střetl s Rachel Weisz ve snímku Informátorka (The Whistle blower). 

Ve třetí řadě dánského televizního seriálu Zločin (Forbrydelsen / TheKilling), který dosáhl značného ohlasu u kritiků i mezinárodního publika, se postavil po bok Sofie Gråbølové jako detektiv Mathias Borch. V roce 2013 se Lie Kaas předvedl ve snímku Střelec (Skytten) režisérky Annette K. Olesen a následující rok znovu spolupracoval se Susanne Bier na filmu Druhá Šance (En chance til / A Second Chance). V roce 2013 ztvárnil komisaře Carla Mørcka ve filmu Žena v kleci, adaptaci prvního dílu populární knižní série Oddělení Q spisovatele Jussiho Adlera. Tuto roli si zopakoval dalších dílech série, Zabijáci, Vzkaz v láhvi a nově ve filmu Složka 64. V této krimi sérii hraje po boku herce Farese Faresa, spolu se kterým si zahrál i v hvězdně obsazeném válečném dramatu Dítě 44.