Elio Germano herecky debutoval ve filmu již ve svých 12 letech, kdy si zahrál hlavní roli ve filmu Ci hai rotto papá (1992, r. Franco Castellano, Giuseppe Moccia). V roce 1999 rozjel svoji kariéru ve spolupráci s nejuznávanějšími italskými režiséry, včetně Ettore Scola – Nekalá soutěž (2001), Emanuele Crialese – Respiro (2002), Gianluca Maria Tavarelli – Volnost (2003) a Giovanni Veronesi – Che ne sarà di noi (2004). Byl jedním z hlavních herců filmu Kriminální román (2005, r. Michele Placido).

Spolupracoval s oscarovým režisérem Gabriele Salvatores na filmu Quo Vadis, Baby? (2005) a na Come dio commanda (2008), s Paolo Virzì natočil filmy Napoleon a já (2006) a Celý život před sebou (2008), s Danielem Vicarim natočil film Il Passato è una terra straniera (2009). Za snímek Můj bratr je jedináček (2007, r. Daniele Luchetti) získal ceny David di Donatello a Zlatý glóbus pro nejlepšího herce. Hodně si zahrál také v televizních filmech. V květnu 2010 byl na MFF v Cannes oceněn za snímek La nostra vita a svoji Zlatou palmu věnoval “Itálii a Italům, kteří dělají vše pro to, aby byla naše země lepší, nehledě na její vládnoucí třídu.”