Placido se narodil v Ascoli Satriano v chudé rodině z Basilicaty; je potomkem známého zbojníka Carmina Crocca. Placido měl od mládí řadu zaměstnání. Herectví studoval v Centro Sperimentale di Cinematografia v Římě a u Silvia D'Amica na Akademii dramatických umění. V roce 1969 debutoval jako herec ve hře Sen noci svatojánské. O dva roky později začal pracovat pod takovými režiséry jako jsou Luigi Comencini, Mario Monicelli, Salvatore Samperi, Damiano Damiani, Pasquale Squitieri, Francesco Rosi, Walerian Borowczyk, Marco Bellocchio, Paolo Cavara a Carlo Lizzani. Jeho prvním úspěchem byla role vojáka Paola Passeriho ve filmu Marcia trionfale (1976, režie Bellocchio), za kterou získal Donatellova Davida. O dva roky později získal Stříbrného medvěda za nejlepší mužský herecký výkon na 29. mezinárodním filmovém festivalu v Berlíně za roli homosexuálního dělníka v ironickém melodramatu Ernesto (1978, Samperi).

Rok 1983 znamenal začátek jeho největší televizní popularity, když si zahrál hlavní roli policejního inspektora vyšetřujícího mafii v televizním seriálu Damiana Damianiho La piovra. Stejnou roli hrál i v následujících třech sériích, dokud nebyla jeho postava zavražděna. Poté se objevil jako úředník činný v trestním řízení v řadě dalších filmů a televizních produkcí zabývajících se organizovaným zločinem, včetně polobiografického filmu o Giovannim Falconem, kde působil jako titulární soudce. V roce 2008, při výměně rolí, ztvárnil dlouholetého mafiánského bosse Bernarda Provenzana ve filmu L'ultimo padrino. Mezinárodnímu publiku je známá jeho role italského obchodníka v komedii Kšeft za všechny prachy z roku 1988.

Až do rozvodu v roce 1994 byl ženatý s herečkou Simonettou Stefanelli. Jejich dcera Violante Placido je také herečka.

V roce 2012 se po více než 10 letech oženil s herečkou Federicou Vincenti (* 8. listopadu 1983). Pár se rozvedl v prosinci 2017.