Vysoce ceněný britský herec svůj mezinárodní kredit opírá o řadu charakterních rolí v artových snímcích, popularitu mu však přinesly vysokorozpočtové hollywoodské blockbustery – série Underworld, kde ztvárnil krvežíznivého Viktora, první část Harryho Pottera a Relikvie smrti nebo druhá a třetí část trilogie Piráti z Karibiku, kde si zahrál pirátského kapitána Davyho Jonese.

Na počátku jeho hvězdné mezinárodní kariéry však stojí romantická komedie Richarda Curtise Láska nebeská, v níž v roce 2003 ztvárnil zestárlou rockovou hvězdu (cena BAFTA).

Podobně jako řada jiných britských herců, i Nighy začínal na divadle. Přestože exceloval i v Čechovových hrách, spíš než o klasický repertoár se zajímal o moderní drama (Tom Stoppard, Harold Pinter). Získal nominaci na Olivier Award za herecký výkon v dramatu Joea Penhalla Blue/Orange. Na Broadwayi debutoval v roce 2006 pod vedením divadelního a filmového režiséra Sama Mendese. Autor hry The Vertical Hour, David Hare, mu nabídl roli v televizním filmu Page Eight, za niž získal nominaci na Zlatý glóbus. Nighy několikrát spolupracoval i s Davidem Yatesem: televizní film State of Play mu vynesl cenu BAFTA, The Girl in the Café nominaci a Zlatý glóbus. Ten v roce 2005 získal za televizní drama Gideon's Daughter.

Filmové angažmá Billa Nighyho v 80. a 90. letech sice nebylo oslnivé ani jednoznačně čitelné, v jeho filmografii však začaly přibývat kvalitní oddechové tituly typu holičské komedie Dohola s Alanem Rickmanem. S Richardem Curtisem se znovu sešel při natáčení komedie Piráti na vlnách a romance Lásky čas. Za Nepohodlného Fernanda Meirellese získal nominaci na British Independent Film Award. S Bryanem Singerem natočil Valkýru, kde si zahrál s Tomem Cruisem. Objevil se v dramatu Poznámky o skandálu režiséra Richarda Eyrea nebo v komediální sci-fi Stopařův průvodce po galaxii.

Nighy neexceluje jen ve vysokorozpočtových snímcích typu Total Recall nebo Hněv titánů. Velký kasovní úspěch v Británii i USA měl i film Báječný hotel Marigold.