Vystudovala film na Columbia University, na řadě známých děl (například na dramatu Zemřít pro...) se podílela jako střihačka. Napsala a režírovala několik pozoruhodných krátkých filmů, včetně snímku Suvenýr (1994), který se promítal na mnoha mezinárodních filmových festivalech.

Její celovečerní prvotina Velké umění (1998) vyprávěla o mladé asistentce z prestižního časopisu, jejíž život zpřevrací naruby slavná fotografka. Inspirací jejího druhého snímku Laurel Canyon (2002) se stal song od Joni Mitchellové. Odehrává se v hollywoodském centru extravagantních umělců, kde se octne upjatý mladý pár. Hrdinkou autorčina dalšího filmu Jeskynní lidé (2004) − uvedeného v karlovarské soutěži − je žena středních let, jež se vrací do rodného města a čelí předsudkům okolí i nedůvěře vlastních dcer.

Autorčin největší úspěch − potvrzený čtyřmi oscarovými nominacemi − byla hořká komedie Děcka jsou v pohodě (2010) o lesbickém páru a jeho dětech z umělého oplodnění, kteří se rozhodnou nalézt svého biologického otce. Cholodenko se podílela i na několika televizních seriálech, včetně černé komedie Odpočívej v pokoji (2001) realizované v produkci HBO.