Narodila se jako nejmladší z pěti dětí Carle a Larrymu Williamsovým. Když jí bylo devět, rodina se přestěhovala do San Diega a Michelle se brzy začala zajímat o herectví. S rodiči se kvůli tomu nepohodla, kvůli herecké kariéře opustila školu a začala hrát Jen Lindleyovou v seriálu Dawsonův svět. To byla její průlomová role, ale již předtím se objevila v seriálech jako Lassie, Pobřežní hlídka, Krok za krokem nebo Kutil Tim. Hrála také třeba ve filmech Halloween: H20 nebo Prokletá farma, kde se objevila vedle Michelle Pfeiffer.

Během účinkování v Dawsonově světě a po něm se objevila v několika nezávislých filmech jako třeba Čmuchalky s Kirsten Dunst. V roce 2005 získala pozornost kritiků i diváků díky filmu Zkrocená hora, za kterou získala nominace na Oscara, Zlatý glóbus i Cenu BAFTA. V roce 2007 se objevila vedle Cate Blanchett, Richarda Gera, Heatha Ledgera a Julianne Moore ve filmu Beze mě: Šest tváří Boba Dylana.

V roce 2010 ji Martin Scorsese obsadil do role mrtvé manželky ze snů Teddyho Danielse (toho ztvárnil Leonardo DiCaprio) ve filmové adaptaci thrilleru Dennise Lehanea Prokletý ostrov. Ve stejném roce se objevila vedle ve snímku Blue Valentine, kde s Ryanem Goslingem ztvárnili manželský pár v krizi. Za tento film si vysloužila opět nominace na Oscara i Zlatý glóbus.

V roce 2011 získala roli Marilyn Monroe, o kterou se ucházely také Kate Hudson, Scarlett Johansson a Amy Adams, ve filmu Můj týden s Marilyn, který zobrazuje natáčení snímku Princ a tanečnice z roku 1957. Za ten se konečně dočkala Zlatého glóbu a byla také znovu nominovaná na Oscara a cenu BAFTA.

Williams byla zasnoubená s hercem Heathem Ledgerem, se kterým má dceru Matildu Rose Ledger, jejímiž kmotry jsou Jake Gyllenhaal a Busy Philippsová, se kterou Michelle hrála v Dawsonově světě. Po tříletém vztahu se podle některých zdrojů Williams a Ledger rozešli, krátce na to však Ledger zemřel a Michelle jeho smrt zasáhla.