Profesora archeologie, Indiana Jonese, navštíví ve škole dva muži z armádní rozvědky. Informují ho, že nacisté zřejmě objevili místo, kde má být ukryta slavná archa úmluvy, schránka, do níž Židé uložili desky s deseti přikázáními, které dostal Mojžíš od Boha. Indiana dostává nabídku, aby archu našel a nacistům ji odvezl přímo před očima. Armáda zaplatí výdaje. Indiana na nabídku přistoupí a odlétá do Nepálu, kde se má nacházet u jeho známé Mary talisman, který může pomoci při hledání archy. Indiana sice Mary objeví, ale také zjistí, že jsou mu v patách nacisté. Ti Mary přepadnou a snaží se ji o talisman připravit. Naštěstí ji Indiana zachrání a s talismanem oba odletí do Káhiry. Tady se Indiana dozví od svého přítele Sallaha podrobnosti ohledně německého postupu vykopávek. Indy zjistí, že s Němci spolupracuje jeho dávný nepřítel, Francouz Belloq. To už ale i Němci vědí, že Indy s Mary dorazili do Káhiry, a pokusí se oba zabít. To se jim sice nepovede, nicméně podaří se jim unést Mary. Indy a Sallah se vetřou na německé archeologické naleziště a Indy se spustí do místnosti s modelem původního umístění archy. Tady díky amuletu objeví místo, kde má kopat. Indy a Sallah se na toto místo v noci vypraví a za pomoci několika dělníků skutečně najdou hrobku, ve které je archa uložena. Bohužel Němci je spatří a Indyho a Sallaha obklíčí. Počkají si, až Indy a jeho lidé archu z hrobky vyzvednou, a následně do hrobky za Indym shodí i Mary..