Eric Clapton byl vychováván svými prarodiči, o kterých si dlouhou dobu myslel, že jsou jeho pravými rodiči a vlastní matka jen sestrou. Otec byl kanadský voják a muzikant Edward Fryer. Clapton se s ním nikdy nesetkal, ale napsal o něm alespoň písničku My father's eyes , která vyšla na albu Pilgrim (1998). Díky rodinným poměrům se z Claptona stal introvert, který dlouho hledal vlastní identitu a proto se uzavíral do světa hudby.

V patnácti letech ho ovlivnily syrové černošské bluesové nahrávky Muddy Waterse, Chucka Berryho a dalších. Prarodiče mu koupili první kytaru a už během studia na střední umělecké škole si vydělával hraním po hospodách. V roce 1963 založil první skupinu Roosters, kde hráli například pozdější členové skupiny Manfred Mann Paul Jones, Tom McGuinness nebo Brian Jones, který později přešel k Rolling Stones.

Skupina neměla dlouhého trvání a Clapton ještě téhož roku přešel k The Yardbirds. Společně nahráli tři alba, ale v roce 1965 Clapton odešel a přidal se k Johnu Mayallovi a jeho The Bluesbreakers, kde naplno uplatnil umění bluesového hraní a získal si tam značnou popularitu. Po vydání velmi úspěšného alba Bluesbreakers with Eric Clapton (1966) jeho styl hraní začali kopírovat i ostatní hudebníci. Publikum uchvátil výrazný a osobitý hráčský styl odposlouchaný od černošských kytaristů, doplněný o vlastní zvuk spočívající v dlouhých „houslových“ tónech, díky nimž získal svou přezdívku slowhand.

Během působení v této skupině se seznámil s hudebníky Jackem Brucem a Gingerem Bakerem s kterými v roce 1966 založil skupinu The Cream, s kterou přišel velký komerční úspěch a stal se hvězdou první velikosti. V té době začaly Claptonovy psychické problémy, kdy záchvaty malomyslnosti a malou sebedůvěru řešil alkoholem a drogami.

Koncem roku 1968 se skupina rozpadla a Clapton hrál se skupinami Blind Faith (hned po první vydané desce skončil tento projekt fiaskem) a v rhythm’n’bluesovém duu Delaney & Bonnie. Hostoval na deskách svých přátel, spolupracoval s Harrisonem a stal se mj. členem doprovodné Lennonovy skupiny Plastic Ono Band.

Od roku 1970 se vydal na sólovou dráhu. Pod jménem Derek působil ve skupině Derek and the Dominos se kterou nahrál například jednu ze svých nejslavnějších písní Layla věnovanou, tehdy ještě manželce Georgea Harrisona Pattie Boydové (později se s ní oženil). Sestava Derek and the Dominos sice byla celkem úspěšná, ale Clapton propadl depresím a několikaleté drogové a alkoholové závislosti. I když se sotva udržel na nohou, na koncertech hrál jako o život. Na dva roky zmizel z veřejného života.

Od roku 1974 zvolnil pracovní tempo a začal nahrávat jednoduché, příjemné skladby. Vydal několik hudebně zajímavých alb, experimentoval na poli popové hudby i country.

Clapton byl téměř celou svou kariéru prezentován jako představitel bílého blues, ale bylo v něm i hodně z muzikanta schopného dělat pop. Je držitelem šesti cen Grammy za projekt MTV Unplugged z roku 1992.

Eric Clapton je jedním z kytaristů, jež proslavili kytary značky Fender Stratocaster.

Poslední album Old Sock vydal Clapton v roce 2013.

20. července 2006 odehrál Eric Clapton svůj první koncert v Praze. Druhý koncert v Praze se uskutečnil 19. června 2013.