Thomas McCarthy bol primárne známy ako usilovný herec, kým sa nevrhol na filmársku scénu so svojím prvým, kritikou oceňovaným, celovečerným filmom The Station Agent, uvedeným v roku 2003 spoločnosťou Miramax Films. Film premiéroval na Sundance Film Festival, kde získal cenu publika i cenu za scenár. Následne film zbieral jedno ocenenie za druhým, vrátane ďaľších festivalových cien z miest ako San Sebastian, Stockholm, Mexico City a Aspen.

McCarthy pokračoval s nemenej uznávanou snímkou The Visitor (2007), za ktorú získal herec Richard Jenkins v hlavnej úlohe nomináciu na Oscara a samotný film bol nominovaný na viacero ďaľších ocenení. V roku 2009 sa McCarthy spolu s Peteom Docteron a Bobom Petersonom podielal na obrovskom úspechu animovaného hitu Up, za ktorý získali aj oscarovú nomináciu v kategórí Originálny scenár.

V roku 2011 napísal McCarthy scenár k filmu Win Win, ktorý i sám režíroval. V hlavných úlohách sa predstavili Paul Giamatti a Amy Ryan. Tento počin opäť získal pozitívny ohlas kritiky. Jeho režijným a scenáristickým dielom je tiež film The Cobbler (2014) s Adamom Sandlerom a Dustinom Hoffmanom, ktorý mal premiéru na festivale v Toronte.

Popri svojej kariére scenáristu a režiséra sa McCarthy naďalej venuje i herectvu. Svoj debut na filmovom plátne zažil v roku 1992 vo filme Crossing the Bridge. a ďalej sa objavoval v snímkach ako Flags of Our Fathers, Syriana, Good Night, and Good Luck, Year of the Dog, Meet the Parents, All the King's Men, Duplicity, 2012 a The Lovely Bones. Spolupracoval i na finálnej sérií populárneho seriálu z dielne HBO, The Wire, a pravidelne ho bolo možno vidieť i v seriáli Boston Public.