Narodil se na severu Chile poblíž Iquique v židovské rodině z Ukrajiny. V roce 1939 se rodina přestěhovala do Santiaga, kde se seznámil s básníky Nicanorem Parrou a Enriquem Lihnem.

V 50. letech odjel do Paříže, aby se zde učil pantomimu u mima Etienne Decrouxe. Poté založil s Fernandem Arrabalem a Rolandem Toporem avantgardní skupinu performančního umění nazvanou Mouvement panique. Roku 1966 vytvořil svůj první komiks (Anibal 5), roku 1967 natočil první film (Fando y Lis). Roku 1970 zaujal netradičním filmovým westernem El Topo. Film nadchl Johna Lennona a Yoko Ono, kteří poskytli Jodorowskému milion dolarů na další film. Výsledkem byl kultovní snímek La Montaña Sagrada (Svatá hora) z roku 1973. V něm Jodorowsky otevřel své velké téma esoteriky. Byl poté blízko k realizaci velkého projektu, adaptaci románu Duna Franka Herberta (do role císaře hodlal obsadit malíře Salvadora Dalího, do role barona Harkonnena Orsona Wellese). Projekt však zkrachoval, protože jeho rozpočet a nekonformní zpracování nechtěla zaštítit žádná produkční společnost.

Natočil pak ještě tři filmy, ovšem již jen v undergroundové produkci. Známým se stala jeho science-fiction komiksová série Incal z let 1981–1989, na které spolupracoval s kreslířem Moebiem.

Koncem 80. let se opět obrátil novým směrem a rozvinul vlastní filosoficko-spirituální syntézu s terapeutickými ambicemi, kterou nazval psychomagie a jež je postavena z velké části na studiu tarotu, imaginaci, interpretaci snů a symbolů. V Paříži začal provozovat psychomagickou terapeutickou praxi, za níž si nechává platit pouze dopisy klientů. Principy této praxe vysvětluje v knize rozhovorů Psychomagie: nástin panické terapie (1995, česky 2015). Vede psychomagické dílny a semináře v různých zemích.

V roce 2013 byl uveden jeho film Tanec reality, který se vrací k jeho chilskému dětství.