S celovečerním filmem začal koncem 60. let. V roce 1975 ztělesnil jednoho z pacientů v dramatu Miloše Formana Přelet nad kukaččím hnízdem. Stejnou roli ztělesnil už v divadelní hře, podle které oscarový film vznikl. Mezinárodního věhlasu dosáhl po boku Michaela Douglase a Kathleen Turner v romantických dobrodružných filmech Honba za diamantem a Honba za Klenotem Nilu, a také díky černé komedii Válka Roseových, kterou i režíroval.

Známým se stal ve Spojených státech díky věrnému portrétu své televizní postavy „Louie De Palmy“ v populární ABC / NBC televizní sérii - Taxi (1978 – 1983). Několik epizod také režíroval. Protože však tento sitcom nebyl široce distribuován do zahraničí, ve většině ostatních zemí je známý primárně pro svou práci na celovečerních filmech.

Mezi mnoha oceněními, která získal, jsou mimo jiné nominace na Oscara za produkci snímku Stevena Soderbergha Erin Brockovich, šest nominací na Zlatý glóbus za herecké výkony včetně Zlatého glóbu za roli v jedné z nejúspěšnějších amerických TV komedií Taxi. Byl pětkrát nominován na cenu Emmy za herecký výkon. Tuto cenu získal za úlohu v seriálu Taxi. Jím režírované drama Hoffa s Jackem Nicholsonem v titulní roli bylo nominováno na Zlatého medvěda na MFF v Berlíně.

V roce 1992 se stal vůdčí osobností v produkční společnosti Jersey Films, která se zasloužila o mezinárodní věhlas a ocenění takových filmů jako Pulp Fiction: Historky z podsvětí, Muž na Měsíci Miloše Formana, Garden State, Chyťte ho!, Zakázané ovoce a mnoha dalších.

Spolu s režisérem Jakem Paltrowem uvedl na MFF v Karlových Varech 2007, kde také převzal Křišťálový glóbus za mimořádný umělecký přínos světovému filmu, komedii Hezké sny, soutěžní snímek, ve kterém vynikajícím způsobem ztvárnil postavu podivínského odborníka na lucidní snění.

Od 28. ledna 1982 je ženatý s herečkou Rheou Perlmanovou, známou z legendárního amerického sitcomu Na zdraví!. Mají spolu tři děti, syna Daniela (* 1987) a dcery Grace (* 1985) a Lucy (* 1983).